ブックタイトル日本結晶学会誌Vol56No2

概要

日本結晶学会誌Vol56No2

横山武司,水口峰之,日下勝弘,田中伊知朗,新村信雄性の関係を考察し,酸性pHがアミロイド線維形成を促進する分子機構を明らかにした. TTRアミロイド線維形成カスケードの律速段階はTTR4量体の解離であると考えられており,構造安定性に関する知識は重要であると考えている.最近筆者はプレニル化フラボノイドであるグラブリジンとTTR複合体のX線結晶構造解析を行った. 15)その結果から,より阻害活性の高いアミロイド線維形成阻害剤を開発するためには,疎水性相互作用による結合エネルギーを定量的に得る必要があり,そのための方法として中性子結晶構造解析が有効な手法であると考えられた.なぜなら,阻害剤結合部位（T4結合部位）にはLeu17, Ala108,V121などの疎水性アミノ酸残基が存在し,これらの側鎖とどのように相互作用するかを検証するためには,メチル基の配座を決定する必要があるためである.しかし,本研究で得られたのはアポ型の結晶構造であったことと, 2.0A分解能のデータではH/D交換されないメチル基水素のフーリエピークはぼやけて観測されることが多いため,新規阻害剤開発の足掛かりとなる知見は得られなかった.J-PARC加速器の出力は今後も上昇させて運転される見込みであり,さらに大きな結晶を用意すれば,メチル基の立体配座を決定できる回折データを収集できると期待している.謝辞本研究で用いたタンパク質試料の調製は富山大学の鍋島裕子が行った.当時のiBIX開発コアメンバー（茨城大学山田太郎,細谷孝明,友寄克亮, CROSS大原高志, JAEA栗原和男）との共同研究として行い,中性子回折測定は茨城県の県プロジェクトとして行ったものである.文献1）A. Surguchev and A. Surguchov: Brain Res. Bull. 81, 12 (2010).2）Y. Ando, S. Araki and M. Ando: Intern. Med. 32, 920 (1993).3）M. J. Saraiva, P. P. Costa and D. S. Goodman: J. Clin. Invest.76, 2171 (1985).4）J. N. Buxbaum and C. E. Tagoe: Annu. Rev. Med. 51, 543(2000).5）L. Bartalena and J. Robbins: Clin. Lab. Med. 13, 583 (1993).6）T. R. Foss, R. L. Wiseman and J. W. Kelly: Biochemistry 44,15525 (2005).7）J. W. Kelly, W. Colon, Z. Lai, H. A. Lashuel, J. McCulloch, S.L. McCutchen, G. J. Miroy and S. A. Peterson: Adv. Protein Chem.50, 161 (1997).8）C. E. Bulawa, S. Connelly, M. Devit, L. Wang, C. Weigel, J. A.Fleming, J. Packman, E. T. Powers, R. L. Wiseman, T. R. Foss,I. A. Wilson and J. W. Kelly: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109,9629 (2012).9）A. R. Hurshman, J. T. White, E. T. Powers and J. W. Kelly:Biochemistry 43, 7365 (2004).10）M. Schaefer, M. Sommer and M. Karplus: J. Phys. Chem. B101, 1663 (1997).11）T. Yokoyama, M. Mizuguchi, Y. Nabeshima, K. Kusaka, T. Yamada,T. Hosoya, T. Ohhara, K. Kurihara, K. Tomoyori, I. Tanaka andN. Niimura: J. Struct. Biol. 177, 283 (2012).12）S. K. Palaninathan, N. N. Mohamedmohaideen, W. C. Snee, J.W. Kelly and J. C. Sacchettini: J. Mol. Biol. 382, 1157 (2008).13）M. Mizuguchi, T. Yokoyama, Y. Nabeshima, K. Kawano, I. Tanaka,N. Niimura: Amyloid 19, 5 (2012).14）Y. Shinohara, M. Mizuguchi, K. Matsubara, M. Takeuchi, A,Matsuura, T. Aoki, K. Igarashi, H. nagadome, Y. Terada and K.Kawano: Biochemistry 42, 15053 (2003).15）T. Yokoyama, Y. Kosaka and M. Mizuguchi: J. Med. Chem. 57,1090 (2014).プロフィール横山武司Takeshi YOKOYAMA富山大学大学院医学薬学研究部（薬学）Faculty of Pharmaceutical Sciences University ofToyama〒930-0914富山県富山市杉谷26302630 Sugitani, Toyama 930-0914, Japan専門分野：構造生物学・医薬品化学現在の研究テーマ：タンパク質の中性子結晶構造解析・天然物を利用した創薬研究水口峰之Mineyuki MIZUGUCHI富山大学大学院医学薬学研究部（薬学）Faculty of Pharmaceutical Sciences University ofToyama〒930-0914富山県富山市杉谷26302630 Sugitani, Toyama 930-0914, Japan専門分野：構造生物学・タンパク質科学現在の研究テーマ：疾患関連タンパク質の構造・機能解析日下勝弘Katsuhiro KUSAKA茨城大学フロンティア応用原子科学研究センターFrontier Research Center for Applied Atomic Siences,Ibaraki University〒319-1106茨城県那珂郡東海村白方162-1162-1 Shirakata, Tokai, Naka, Ibaraki 319-1106,Japan専門分野：結晶学・中性子構造解析現在の研究テーマ：生体高分子用TOF単結晶回折装置の開発とその利用研究田中伊知朗Ichiro TANAKA茨城大学フロンティア応用原子科学研究センターFrontier Research Center for Applied Atomic Siences,Ibaraki University〒319-1106茨城県那珂郡東海村白方162-1162-1 Shirakata, Tokai, Naka, Ibaraki 319-1106,Japan専門分野：中性子構造生物学・中性子回折実験技術開発現在の研究テーマ：水和水や水素結合に着目した構造生物学・核偏極中性子回折法の開発新村信雄Nobuo NIIMURA茨城大学フロンティア応用原子科学研究センターFrontier Research Center for Applied Atomic Siences,Ibaraki University〒319-1106茨城県那珂郡東海村白方162-1162-1 Shirakata, Tokai, Naka, Ibaraki 319-1106,Japan専門分野：中性子構造生物学現在の研究テーマ：極性アミノ酸残基のpKa評価132日本結晶学会誌第56巻第2号（2014）