ブックタイトル日本結晶学会誌Vol59No2-3

概要

日本結晶学会誌Vol59No2-3

POMGnT1の構造解析による筋ジストロフィー疾患発症機序解明表1ジストログリカノパチー遺伝子と機能.（Dystoglycanopathy genes and its function.）ジストログリカノパチー遺伝子POMT1POMT2POMGnT1GTDC2（POMGnT2）FKTNFKRPLARGEISPDDAG1TMEM5B3GALNT2SGK196（POMK）B4GAT1GMPPBDPM1DPM2DPM3DOLK遺伝子産物機能O-Man transferase（POMT1-POMT2 complex）O-Man transferase（POMT1-POMT2 complex）Protein-O-mannoseβ2-N-acetylglucosaminyltransferaseProtein-O-mannoseβ4-N-acetylglucosaminyltransferaseRibitol-5-phosphate transferaseRibitol-5-phosphate transferaseβ3-Glucuronylltransferase,α3-xylosyltransferaseCytidine diphosphate ribitol synthaseDystroglycanRibitolβ4-xylosyltransferaseβ3-N-acetylgalactosaminyltransferaseProtein O-linked mannose kinaseβ4-glucuronyltransferaseGDP-mannose pyrophosphorylaseDolichyl-phosphate mannosyltransferaseDolichyl-phosphate mannosyltransferaseDolichyl-phosphate mannosyltransferaseDolichol kinaseASer/Thr (αDG)Bextracellular matrixPOMT1-POMT2Ser/ThrlamininαDGPOMGnT1GnT-IX22Ser/Thr6Ser/Thr4B3GALNT2,POMKGTDC2(POMGnT2)4PSer/ThrSer/ThrPplasma membranecytoplasmPPsarcoglycanβDGdystrophinactinFuktin, FKRP, LARGE etc.PPPSer/ThrManGlcNAcGalNAcribitolPphosphateGlcAXyl図1O-マンノース型糖鎖修飾経路（A）とdystrophinglycoproteincomplex（DGC）の模式図（B）.（O-mannosetypeglycosylation pathway（A）and schematic figure of dystrophin glycoprotein complex（DGC）（B）.）ス型糖鎖修飾に関与しているが，これらのO-マンノース型糖鎖修飾不全を原因とする筋ジストロフィーはジストログリカノパチーと総称されている（表1）．1.2 POMGnT1POMGnT1（Protein O-mannoseβ-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase）はUDP-GlcNAcを基質として，O-マンノース型糖鎖の一種であるGlcNAc-β2-Man-O（core M1）を合成する糖転移酵素である．2001年に遺伝子がクローニングされ，先天性筋ジストロフィーのmuscle-eye-brain病（MEB）の原因遺伝子であることが明らかになっている.5）一方，近年の研究により，GTDC2などが関与するO-マンノース型糖鎖であるGalNAc-β3-GlcNAc-β4-Man日本結晶学会誌第59巻第2・3号（2017）（-6P）-O構造（core M3）から始まるGlcA-Xylリピート構造がラミニンと直接相互作用していることが明らかになった（図1）．実際に，POMGnT1を除くジストログリカノパチー遺伝子の多くはこのcore M3の生合成と修飾に関与していることが示されている（このcore M3への修飾はManの6位でリン酸化を受けた以降の修飾であるため，ポストリン酸化修飾と呼ばれる）．そのためPOMGnT1自身，もしくはcore M1がなんらかの形で，core M3の生合成やポストリン酸化修飾に関与していると想像されていたが，これまでに何もわかっていなかった．本研究では，POMGnT1のX線結晶構造解析から得られた立体構造情報をもとに，POMGnT1がもつ新たな機115