ブックタイトル日本結晶学会誌Vol59No2-3

概要

日本結晶学会誌Vol59No2-3

日本結晶学会誌59，114-120（2017）最近の研究からPOMGnT1の構造解析による筋ジストロフィー疾患発症機序解明高エネルギー加速器研究機構・物質構造科学研究所・構造生物学研究センター桑原直之，加藤龍一東京都健康長寿医療センター研究所萬谷博，遠藤玉夫Naoyuki KUWABARA, Ryuichi KATO, Hiroshi MANYA and Tamao ENDO:Mechanism for the Deficiency in Post-Phosphoryl Modification ofα-DystroglycanObserved in POMGnT1-Caused Muscular DystrophyThe dystrophin glycoprotein complex, which connects the cell membrane to the basementmembrane, is essential for a variety of biological events, including maintenance of muscle integrity. AnO-mannose-type GalNAc-β3-GlcNAc-β4-Man（-6-phosphate）（core M3）structure ofα-dystroglycan（αDG）, a subunit of the complex that is anchored to the cell membrane, interacts directly with lamininin the basement membrane. Hypo-glycosylation ofαDG is linked to some types of inherited musculardystrophy; consistent with this relationship, many disease-related mutations have been detectedin genes involved in O-mannosyl glycan synthesis. Defects in protein O-linked mannoseβ1,2-Nacetylglucosaminyltransferase1（POMGnT1）, a glycosyltransferase that participates in the formationof GlcNAc-β2-Man glycan, are causally related to muscle-eye-brain disease（MEB）, a congenitalmuscular dystrophy, although the role of POMGnT1 in post-phosphoryl modification of core M3 glycanremains elusive. We found that N-terminal domain of POMGnT1（called stem domain）recognizes theβ-linked GlcNAc of O-mannosyl glycan, an enzymatic product of POMGnT1. This interaction mayrecruit POMGnT1 to a specific site ofα-DG to promote GlcNAc-β2-Man（core M1）clustering andalso may recruit other enzymes that interact with POMGnT1, e.g., FKTN which is required for ribitolphosphatemodification of the core M3 glycan that is the first step of post-phosphoryl modification ofcore M3 glycan. These findings explain how POMGnT1 attaches GlcNAc-βto clustered O-mannosesites and influences post-phosphoryl modification of core M3. Our study provides important insight intohow disease-associated mutations cause inherited muscular dystrophy pathogenesis.1．はじめに1.1糖鎖修飾とジストログリカノパチー我々ヒトが日々産生しているタンパク質の多くは糖鎖による翻訳後修飾を受ける．この糖鎖修飾はタンパク質のフォールディング，局在，安定性，相互作用などを調節することで，細胞接着やウイルス感染などさまざまな細胞間情報伝達を媒介している．さまざまなタンパク質がさまざまな糖鎖修飾を受けることがわかってはいるが，多くの糖鎖の機能メカニズムは不明である．また，がん細胞など細胞の分化状態によっても糖鎖修飾様式が異なることから，糖鎖修飾は病気の診断などにも利用されている．α-ジストログリカン（α-dystroglycan，αDG）は細胞表面に局在する糖タンパク質であり，膜内在性タンパク質であるβ-ジストログリカン（β-dystroglycan，βDG）と複合体を形成している．これらのタンパク質はさらに細胞内タンパク質であるジストロフィンや複数のタンパク質とともにdystrophin glycoprotein complex（DGC）と呼ばれる複合体を形成し，細胞内骨格と細胞外マトリックスタンパク質を物理的に繋ぎとめる役割を果たしている．DGCは組織によらず発現しているが，主に骨格筋での機能が注目されている．骨格筋では細胞の伸収縮が盛んであり，その機械的ストレスに耐えるためのDGCの機能が必須である．αDGはDGCの中で細胞外マトリックスタンパク質と直接相互作用する唯一の因子である．さらにαDGのO-マンノース型糖鎖がラミニンなどの細胞外マトリックスタンパク質との相互作用に必須である.1）-4）この研究の発展は，αDGのO-マンノース型糖鎖生合成不全が先天性筋ジストロフィーを引き起こす，という発見がもたらした．筋ジストロフィーは骨格筋の壊死・変性を主病変とし，進行性の筋力低下を引き起こす遺伝性疾患の総称で，これまでに50個以上の原因遺伝子が発見されている．そのうち17個がαDGのO-マンノー114日本結晶学会誌第59巻第2・3号（2017）