ブックタイトル日本結晶学会誌Vol55No5

概要

日本結晶学会誌Vol55No5

日本結晶学会誌55，285-289（2013）最近の研究から自然免疫系RNA受容体TLR8の結晶構造東京大学大学院薬学系研究科丹治裕美,大戸梅治,清水敏之Hiromi TANJI, Umeharu OHTO and Toshiyuki SHIMIZU: Crystal Structures of InnateImmune RNA Receptor TLR8The Toll-like receptors（TLRs）are a family of pattern-recognition receptors that recognizepathogen-associated molecular patterns and activate innate immune system. TLR8 is activatedby single-stranded RNA or synthetic imidazoquinoline compounds. We determined the crystalstructures of unliganded and liganded TLR8 to clarify signaling and activation mechanism ofTLR8.TLR8 monomer was ring-shaped structure in which N- and C-termini interacted directly.Both in the unliganded and liganded forms, TLR8 formed m-shaped dimer in which two C-termini converged in the middle. Ligands were located in the two equivalent positions in thedimerization interface related by the non-crystallographic two-fold axis. The C-termini of thetwo TLR8 protomers were separated by 53 A in the unliganded form; whereas, C-termini ofthe two monomers were brought into close proximity（～30 A）in the liganded form, whichwould enable the subsequent dimerization of the TIR domains and downstream signaling.1．はじめにToll様受容体（TLRs）は,病原体の分子パターンを認識して自然免疫系を活性化させるI型膜貫通受容体である（図1）. 1) TLRは細胞外にリガンド認識を行うロイシンリッチリピート（LRR）モチーフを有し,細胞内にシグナル伝達を行うTIRドメインを有している.これまでの構造科学的知見から, TLRはリガンド結合によって細胞外のLRRドメインが2量体化し,その結果,細胞内のToll/IL-1受容体相同性（TIR）ドメインも2量体化してシグナルを細胞内に伝えると考えられている. 2)ヒトではTLR1からTLR10の10種類のTLRが確認されており,それぞれ異なる病原体由来の分子を認識する. 3)例えば, TLR4はMD-2とともに細菌由来のリポ多糖を, 4),5) TLR3はウィルス由来の二本鎖RNAを認識する. 6) TLRは病原体由来の分子を直接認識するという特徴から,自然免疫において最前線に存在しており,医学的な重要性も含めて非常に注目されている分子である.TLRファミリーのうち, TLR7, TLR8, TLR9は核酸を認識するサブファミリーを作っており,いずれもエンドソームに存在する. 7),8) TLR7およびTLR8はウィルス由来の一本鎖RNAを認識し,炎症性サイトカインやI型インターフェロンの産生を促して炎症や抗ウィルス応答を引き起こす. 8),9)一方で, TLR7/8は自己由来のRNAをも認識して免疫を活性化させることが知られている. 10)このような特徴から, TLR7/8はA型インフルエンザや自己免疫疾患などの幅広い疾患にかかわっていると考えられている.TLR7/8はGUリッチなRNAにより活性化されるが, 9)詳細な配列特異性は不明である.一方で, TLR7/8はイミダゾキノリン系化合物によっても活性化されることが報告されている（図2）. 11),12)これらのイミダゾキノリン系化合物は分子量200～300程度でありTLRのリガンドの中で図1TLRファミリーとそのリガンド.（TLR family membersand their ligands.）図2結晶化に用いたTLR8アゴニスト.（TLR8 agonistsfor crystallization.）日本結晶学会誌第55巻第5号（2013）285